Szerző: Prof. Dr. Balázs Csaba

A D-vitamin (hormon) mint a meddőség, a PCOS kezelésének, a vetélések megelőzésének új módja

A D-vitamin anyagcseréje egyedülálló az emberi testben. Minden szervrendszerünk működésére komoly hatást gyakorol: az agyban, illetve a központi idegrendszerben fokozza az idegszövet megújulását, emellett legfontosabb védelmi rendszerünket, a bőrünket érintő daganatok kialakulásának kockázatát is csökkenti.

A vérképző rendszerben segíti az érett vér-sejtek kialakulását, javíthatja a vérszegény állapotot, erősíti a szívizomzatot, a test teljes védekező-rendszerét, májvédő hatású, emellett a cukorbetegség ellen is védelmet nyújthat. A vázrendszer, illetve a belek egészséges működésében is szerepet játszik, nem beszélve endokrin működésünkről.

Az utóbbi évek intenzív kutatásai igazolták, hogy a korábban vitaminnak gondolt biológiailag aktív anyag, lényegében hormonként viselkedik a szervezetünkben. Nincs köze a vitaminokhoz, pusztán orvostörténeti okok miatt nevezik annak. Szerkezete nagymértékben hasonló a szteroid hormonokhoz, mint a mellékvese hormonjai és a nemi hormonok, amelyek közül többet gyógyszerként használunk már évtizedek óta. Az utóbbiak többek között immunológiai és gyulladásos, ízületi betegségek esetén segíthetnek a tünetek enyhítésében.

Sokrétű kutatás bizonyította, hogy a D-vitamin több szervünkre, szervrendszerünkre hat, így szintjének meghatározása, szükség esetén pótlása meghatározó fontosságú (1. táblázat). Ezért nemrégiben számos hazai orvos társaság jutott konszenzusra azzal kapcsolatban, hogy a D-vitamin hiány súlyosságára együtt hívják fel a figyelmet, illetve iránymutatást adjanak a prevenciót és a kezelés javasolt módjait tekintve. Dermatológusok, endokrinológusok, immunológusok, gyermekgyógyászok, ideg- és elme-orvosok, kardiológusok és a szakma egyéb területein gyógyítók értettek egyet abban, hogy lényegesen nagyobb dózisra lenne szüksége szervezetünknek ebből az elengedhetetlen hormonból, mint amennyihez átlagosan hozzájutunk. A legfrissebb tanulmányok szerint ugyanis jelenleg a hazai lakosság körülbelül kétharmada D-vitamin hiánnyal küzd. Korábban ezt az anyagot kizárólag újszülötteknek adták speciális esetekben, ám mivel a legkülönbözőbb betegségek megelőzésében kulcsfontosságú lehet, majdnem mindenkinek többre lenne szüksége a hormonból. Az már korábban is ismert volt, hogy a vérben keringő D-hormon a kalcium-anyagcsere szabályozásában is részt vesz, melynek a csontképződésben, az egészséges csontok fenntartásában van kulcsszerepe.

A D-vitamin (hormon) a kalciumot legfőképp a bélből történő felszívódáson keresztül képes befolyásolni. Tehát a D-vitaminszint függvényében változik a napi kalciumszükséglet is. A nemzetközi ajánlásokban szereplő javasolt kalciumbevitel csakis normális D-vitaminszint mellett elegendő, ugyanis D-vitamin hiányában csontvesztés alakul ki, súlyosabb esetben a csontok szerkezete is megváltozhat, mely különböző csontbetegségekhez vezet. A csonttörések gyakoriságát befolyásolja a csontok mennyiségi és szerkezeti változása. Így csontritkulás esetén fokozott a csonttörések kockázata, mely D-vitamin hiányában tovább nő, akár 40 százalékkal. Ez a hormon segíti az izmok összehúzódását, az idegrendszer és az izmok közötti koordinációt, ezzel is csökkenve az éjszakai izomgörcsök esélyét.

Kiderült az is, hogy ez a hormon kedvező az autoimmun betegségek kezelésében és megelőzésében. Igazolták, hogy az autoimmun betegségek előfordulásának gyakorisága geográfiai szempontból eltérő: észak-dél irányban csökkenő tendenciát mutat. Vagyis minél több a napsütéses órák száma, annál ritkábban fordulnak elő ezek az autoimmun zavarok, melynek szintén köze van a D-vitamin-termeléshez.
Azt azonban csak az utóbbi időben sikerült a kutatásokkal bizonyítani, hogy a D-hormon pótlása a meddőség egyes eseteiben is segíthet. Az endokrin rendszerben a reproduktív szervek igen finoman hangolt rendszert képeznek, melyek érzékenyen reagálnak minden külső és belső hatásra, így a stressz következtében kialakuló hormonváltozásokra is. A termékenységi zavarok részben pszichés, részben endokrin, ill. immunológiai eredetűek is lehetnek. A D-hormonnak szerepe lehet a termékenység növelésében a nők és a férfiak esetében is. Az úgynevezett Müller-féle gátló hormon (AMH) a petefészekben az érett petesejt termelődését, kiszabadulását kontrollálja. Az AMH alacsony szintje, illetve koncentrációjának csökkenése azt jelzi, hogy az érintett közeledik a menopauzához, esélye a gyerekvállalásra csökken.

A Szent András Egyetem kutatói 3200 nőt vontak be vizsgálatukba, akiknek mérték hormonszintjét, és a kapott értékeket összehasonlították biológiai korukkal. “A tanulmány megmutatja, mekkora (AMH) szintet várhatunk egy egészséges nőnél”. A nők termékenysége a harmincas éveik közepétől jelentősen csökken (!), ám ennek mértéke és időpontja igen eltérő. Az AMH szintjének mérése pontosabb módszert ad egy nő termékenységi állapotának meghatározására és jóslására, mint biológiai életkora. A teszt használatával a nők olyan eszközt kaphatnak, amely segíti őket családalapítási terveik pontosításában.

Egy iráni orvos csoport pár száz nőt tett megfigyelés alapján arra jutott, hogy ha egy 20 éves nő vérében milliliterenként 4,1 ng-nál kevesebb az AMH szintje, nagyobb a valószínűsége, hogy korán jelentkezik nála a menopauza, azaz már 45 éves kor előtt. Ezzel szemben azoknak a 20 éves nőknek, akik vérében legalább 4,5 ng AMH mérhető, jó esélyük van arra, hogy csak 50 éves korukon túl következik be náluk a menopauza. Ez az érték 25 évesen már csak 3,8 ng, 30 évesen pedig 2,9 ng, ami azt mutatja, hogy a női termékenység igen gyorsan csökkenhet az életkorral.

(1. táblázat) A D hormon sokirányú hatásai

A PCOS és a D hormon

A policisztás ovárium szindrómával (PCOS) kapcsolatos ismereteink az utóbbi években sokat fejlődtek. Ez a leggyakoribb női endokrin zavar, az egész szervezetre kihat, nőgyógyászati vonatkozásai ellenére nem nőgyógyászati betegség! Panaszokat a serdülőkortól okoz, metabolikus összetevői pedig kardiovaszkuláris elváltozásokhoz vezetnek. A kórkép felismerésének, modern kezelésének megértéséhez alapos szemléletváltásra is szükség van. A PCOS a nők mintegy 18%-ában kimutatható. A szindróma nevét hallva sokakban valami ritka nőgyógyászati betegség ködlik fel. A tájékozott betegek viszont megrökönyödnek, ha panaszaik alapján a kórképet sejtve orvosuktól efféle javaslatot kapnak: „Szedjen fogamzásgátlót…”, „Hogy lenne magának az a baja, hiszen nem is kövér…”, „Akkor jöjjön vissza, ha gyereket akar”. Sőt:az sem jár jobban, aki a kórkép gyakoribb, nem-nőgyógyászati megnyilvánulásának tüneti kezelésével bajlódik, eredménytelenül.

Panaszok és tünetek

A PCOS számos örökletes és környezeti hatásoktól is befolyásolt megnyilvánulása változó kombinációkban jelentkezhet. A krónikus anovuláció (peteérés hiánya) gyakran, de nem feltétlenül jelent menstruációs zavart vagy a teherbeesés lehetetlenségét, ugyanakkor a PCOS a női meddőség, infertilitás és számos terhességi probléma vezető oka (korai vetélések, placenta-rendellenességek, terhességi cukorbaj, óriásmagzat). Sokkal általánosabbak és egyszerűen felfedezhetők a hiperandrogén (azaz fokozott férfi hormontermelés). Tünetei: zsíros bőr, akne, az androgén-dependens bőrterületek szőrösödése (enyhe bajusz- és szakállképződés, szőrök jelentkezése az emlőbimbók körül, a háton, a fanszőrzet felhúzódása a köldök felé és fölé), férfias típusú hajritkulás, a derék-csípő körfogat hányados megnövekedése. A folyamatok hátterében álló inzulinérzékenység-csökkenés (inzulin rezisztencia) következményes inzulin túltermelődés (hiperinzulinizmus) révén fokozza az androgén hormonok aktivitását is. A betegek nagyobb része a még fellelhető hiedelemmel ellentétben nem túlsúlyos. A hiperinzulinizmus közvetlen megnyilvánulása lehet az édesség iránti vágy, hipoglikémiás epizódok. Kövéreken néha acanthosis nigricans is található, amely az inzulin receptor örökletes csökkent értékűségére utal (1. ábra).

(1 ábra) Acantosis nigricans (feltűnő barna foltok a hónaljban, ill. a nyakon)

A tünetek felől közelítve tehát a serdülőkor utáni acne, hirsutismus, menstruációs zavarok, teherbeesési nehézség, spontán vetélések, placenta-problémák, terhességi diabetes, óriásmagzat, hízási hajlam különösen a hasi területen, fiatal korban jelentkező 2-es típusú diabetes bármelyikének leggyakoribb oka a PCOS. A kórkép gyakoriságánál fogva a felsorolt tünetek bármelyikének észlelésekor fel kell vetnünk a PCOS lehetőségét, és keresnünk kell a többi lehetséges tünetet esetleges meglétét is. Nem kell minden tünetnek meglennie! Ha az anamnesis és a fizikális vizsgálat PCOS-re gyanús (egy-egy hyperandrogenitási és/vagy egy-egy nőgyógyászati tünet is elég), indítsuk el a más betegségektől való elkülönítéshez szükséges vizsgálatokat.

Vizsgálatok

A diagnosztika talán kissé szokatlan gondolatmenetű: a klinikai gyanút nem pozitív laboratóriumi leletekkel, hanem a PCOS-nál ritkább, de más kezelésmódú endokrin kórképek kizárásával igazoljuk. A vizsgálatok természetesen alátámaszthatják a hiperandrogén állapotot (és az inzulin rezisztenciát) más jelek hiányában is, de leginkább a hasonló tüneteket okozó egyéb betegségek kizárására, és a metabolikus szövődmények keresésére szükségesek. A kivizsgálást célszerűen belgyógyász-endokrinológus irányítsa. Emelkedett férfihormon-szinteket, fokozott szabad androgén indexet (FAI) gyakran találunk, de normál leletek sem szólnak PCOS ellen! Nem általános (és nem megkövetelt) az LH/FSH arány lényeges megemelkedése sem. Durva androgén hormon emelkedéseket, ill. egyéb hormoneltéréseket tovább kell vizsgálnunk, a szóba jövő kórképek csökkenő valószínűségi sorrendben: a pajzsmirigyfunkció eltérései, prolactinoma, hormonálisan aktív mellékvese- vagy petefészek betegségek (mellékvese hypertrophia, Cushing, tumorok). A cukorterhelés során mért inzulin szintekkel az inzulin rezisztenciát vizsgálhatjuk, de a módszer az egyéni diagnosztika szempontjából nem mindig ad egyértelmű eredményt. Ultrahang vizsgálattal a policisztás ovárium-tünet (PCO): petefészkenként legalább 12 db, 2-9 mm átmérőjű ciszta (kiéretlen folliculus) és/vagy a petefészkek 10 ml-t meghaladó térfogata. A PCO tünet önmagában nem betegség és megléte sem szükséges a diagnózishoz, ha a hyperandrogenismus és az ovuláció zavara egyértelmű.

Kezelés

Sokféle lehet. A cukormentes étrend mellett az inzulin érzékenyítő készítmények alkalmazása terjedt el. A legújabb megfigyelések és a kísérleti adatok azt mutatják, hogy az inzulin rezisztencia csökkenthető megfelelő dózisú D hormon adásával. (Rebecca L. Thomson, Simon Spedding and Jonathan D. Buckley Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology 2012 77, 343–350.)
High Prevalence of Vitamin D Deficiency in Infertile
Women Referring for Assisted Reproduction, Luca Pagliardini et al Nutrients 2015, 7, 9972–9984; doi:10.3390/nu7125516.

Miként a fentebb jelzett tanulmány mutatja a meddő nőkben a D-vitamin hiánya egyértelműen kimutatható. Kaliforniai kutatók azt ajánlják, hogy a téli hónapokban akár az ajánlott mennyiség többszörösére növeljük a D-vitamin bevitelt, sőt a sötétbőrűek – mivel náluk nem szintetizálódik olyan könnyen a D-vitamin –, akár a 10-14-szeresére. Ugyan D-vitamin túladagolás 10 000 NE (nemzetközi egység), vagy ennél nagyobb mennyiség huzamos szedésével fordulhat csak elő, ezért érdemes betartanunk a napi ajánlott mennyiségre vonatkozó ajánlásokat. A D-vitamin hiány szempontjából fokozott kockázatnak kitett személyek például az autoimmun betegségekben és más betegségekben szenvedők, bizonyos gyógyszereket szedők, állapotos nők, illetve azok, akik életmódjuk vagy egészségi állapotuk miatt tartósan nem jutnak napfényhez. Mivel csecsemő- és gyermekkorban a D-vitamin hiány kezeléséhez szükséges mennyiség kiszámításához jóval kevesebb adat áll rendelkezésre, ebben a korcsoportban az egyszerre beadandó nagy dózisok helyett a naponta, biztonságosan beadható adagok hosszabb távú használata javasolt. Ráadásul a legutóbbi közlések alapján a D hormon segít az AMH termelődésének fokozásában, az IVF során komoly veszélyt jelentő vetélésék megelőzésében {Seyedeh Zahra Shahrokhi S.Z. et al Role of Vitamin D in female reproduction, Clinica Chimica Acta 455 (2016) 33–38}

Mennyi D hormon készítmény javasolt?

Korcsoport Egy napra javasolt dózis Biztonságosan bevihető ennyiség
egy napra eső felső határa
Csecsemők 400–1000 NE 1000 NE
Gyermekek
(1–6 év)
600–1000 NE 2000 NE
Gyermekek
(6 év felett)
600–1000 NE 2000 NE
Serdülők 800–1000 NE 4000 NE
Felnőtek 1500–2000 NE 4000 NE
Elhízott
felnőttek
3000–4000 NE 4000 NE
Terhes nők 1500–2000 NE 4000 NE

(2. ábra) A D-vitamin napi ajánlott bevitel nemzetközi egységben

A hiányállapot megelőzését segíthetjük, ha táplálkozásunkban is ügyelünk a magas D-vitamintartalmú élelmiszerek rendszeres fogyasztására. Természetes forrásai a halmáj olajok, halak (tonhal, szardínia, lazac, hering, makréla), máj, virágpor, méz, méhpempő, tojássárgája, tej és tejtermékek (vaj, tejszín,), csiperkegomba, zabpehely, búzacsíra, élesztő.

Összességében a meddőséggel járó állapotok kivizsgálása komplex feladat. A kezelés általában egyénre szabott. A legújabb adatok a D hormon fontos szerepét bizonyítják az lombik program során az embrió megtapadásában és fejlődésében egyaránt (IVF).

(Aktualitás! Influenzás időszakban figyeljünk oda még jobban a rendszeres D-vitamin pótlásra. Egy felmérésben ugyanis azoknál a japán iskolásoknál, akik télen és kora tavasszal D-vitamint szedtek, 58 százalékkal csökkent az influenzaszerű megbetegedések száma!)

Indexkép: nenetus/FreeDigitalPhotos

Elegendő-e a TSH meghatározása meddőség, ill. visszatérő vetélések esetén?

Nincs nap, hogy nem keresnének fel ezzel a kérdéssel a meddő házaspárok, mivel a kivizsgálásuk során felvetődött a pajzsmirigy betegségének lehetősége (gyakran egyedül a TSH szint emelkedése, mivel csak ezt nézik!).

Ilyenkor gyakran azt a választ kapják, hogy amennyiben a TSH szintjük már rendben lesz („1 alatt vagy 1-2 között…!”), akkor próbálkozzanak a baba vállalásával. Tapasztalatom, hogy ez nem elegendő! Ezt bizonyították a legújabb klinikai megfigyelések is {Miko E és munkatársai: Characteristics of peripheral blood NK and NKT-like cells in euthyroid and subclinical hypothyroid women with thyroid autoimmunity experiencing reproductive failure. J Reprod Immunol. 2017 Sep 28;124:62-70. doi: 10.1016/j.jri.2017.09.008. [Epub ahead of print]}.

Elegendő-e a TSH meghatározása?

Ismert, hogy a pajzsmirigy autoimmun betegsége döntő szerepet játszik a nők meddőségben, a spontán és a mesterséges megtermékenyítések (IVF, ill. ICSI) utáni vetélésekben. A pajzsmirigy komponensei (pajzsmirigy-peroxidáz és a thyroglobulin) elleni autoantitestek (anti-TPO és anti-Thyreoglobulin) bizonyítottan kockázati tényezőt jelentenek a meddőség és a vetélés szempontjából, de ezt eddig csak a csökkent működéssel hozták összefüggésbe. Jóllehet a csökkent pajzsmirigyműködés esetén a tiroxin hormon alkalmazása mérsékli a szülészeti szövődmények kockázatát az autoimmun thyreoiditises nőkben.

Mi pajzsmirigy peroxidáz enzim (TPO)?

(1 ábra)

Ez egy sejtmembránkötött, glikozilált, hem-tartalmú fehérje, amely a pajzsmirigy membránjában található meg. A TPO a tireoidea eredetű mikroszomális antigénként ismert nagyméretű fehérje fő alkotórésze, katalizálja a tireoglobulinban lévő tirozilcsoportok jodinációját, ami a T3 (trijódtironin) és T4 (Tiroxin), azaz a pajzsmirigyhormonok szintézisét eredményezi.

A pajzsmirigy peroxidáz enzim szerkezete

1. ábra: A pajzsmirigy peroxidáz enzim felelős a
pajzsmirigy hormonjainak képződéséért

Mi az anti-TPO?

A pajzsmirigy autoimmun betegségeiben TPO elleni autoantitestek jelennek meg (2. ábra). A pajzsmirigy peroxidáz elleni autoantitestek mérése az autoimmun pajzsmirigybetegségekben szenvedő betegek azonosításának hasznos eszköze. Az anti-TPO antitestek szintje az aktív autoimmun pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegek több mint 90%-ában emelkedett. Az anti-TPO antitestek ismereteink szerint jelentős szerepet játszanak a pajzsmirigy-működési zavarokban és a csökkent működés létrejöttében. Egyrészt gátolják a pajzsmirigy peroxidáz enzim működését, másrészt pusztítják a pajzsmirigysejteket. Az anti-TPO antitestek az autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedők közül csaknem minden Hashimoto tireoiditiszes betegben, a Basedow-Graves-kóros betegeknek pedig több mint 70%-ában jelen vannak. Az anti-TPO antitestek atrófiás, tehát zsugorodással járó pajzsmirigygyulladásban jelen vannak. Sajnos ezeknek az antitesteknek csak a szintjét mérik (ráadásul eltérő módszerekkel!), így az értékek (titer) nagysága nem feltétlen vannak összhangban a klinikai képpel és ezért sem könnyű értékelni (támpontot adhat az UH vizsgálat is).

2. ábra: Az anti-TPO kötődése a pajzsmirigy membránhoz
(világos, fluoreszkáló fényben)

Eddig csak a TSH-t mérték, de kiderült, hogy ez nem elegendő!

A szerzők vizsgálatának célja az volt, hogy meghatározzák a női meddőség és a vetélések immunológiai hátterét. Arra voltak kíváncsiak, hogy az élettani pajzsmirigyműködéssel rendelkező nőkben, amikor minden hormon élettani tartományban volt, azaz a TSH, FT4 és FT3 értékük is fiziológiás értéket mutatott, van-e hajlamuk a vetélésére, ha az antitestek értékei emelkedettek, ill. magasak. Eredményeink azt mutatták, hogy a pajzsmirigy autoimmun betegségben szenvedő nők perifériás vérében a veleszületett immunitás Th1 („T helper-1”) aktivitása megváltozik. Az emelkedett NK (természetes ölő sejtek) sejtek aránya magasabb és az autoimmun folyamat a terhesség kimenetelére ​​negatív hatást gyakorolt. Fontos megállapításuk, hogy az autoimmun pajzsmirigygyulladás élettani pajzsmirigy-működés esetén, amikor a pajzsmirigy hormonjainak és a TSH-nak a szintje sem tér az elvárhatótól már akkor kialakulnak a kedvezőtlen immunváltozások, mielőtt az endokrin diszfunkció kialakul, és önmagukban a pajzsmirigy autoantitestek jelenléte jelzi a kóros folyamatot. Ezért a reproduktív életkorú, egészséges nők szűrése a pajzsmirigy autoantitestek jelenlétének vizsgálata nem csak az endokrinológiai szempontból lényeges, hanem reproduktív szempontból is előnyös, mivel már önmagukban is felelősek a kialakult kóros folyamatokért, így a meddőségért, ill. a vetélésekét.